合成研发的三座高山

合成研发是一项系统性，逻辑性很强的工作，是一项实践性超强的工作。笔者认为，合成研发可以分为三个阶段，诸位可以对号入座。

本文讨论范围仅针对小分子原料药及其中间体的化学合成。

第一阶段:设计合成路线，打通路线，捞出合格品，成本达到市场要求，客户验收通过。

第二阶段：成功放大，稳定商业化生产。

第三阶段：经过深入研究，将工艺做到世界第一。

每个阶段都有其中优秀出色的人员。

比如第一阶段：

国内有很多的优秀的合成高手，查资料，筛选合成路线，或者独创一条全新的合成路线。他们能够在最短的时间内开发出目标产物，包括每个杂质的结构鉴定，分析方法的确认，相对合理的后处理方案。达到第一阶段的佼佼者，需要扎实的实验基本功，和扎实的化学理论基础，以及扎实的查阅文献能力。根据二八定律，通过持续不断努力，笔者估计，有20%的科研工作者可以达到这一阶段。笔者见到，有很多优秀的实验工作者停留在第一阶段沾沾自喜，滞留不前。包括很多创立自己企业的优秀科学家。

比如第二阶段：

在生产一线做了上万个实验之后，笔者曾在2017年底提出一个超前的理论：在工厂里，衡量实验者水平高低的唯一标准是放大生产。并且以此沾沾自喜！

想要达到第二阶段，对科研人员的要求有大幅提高。达到这一水平的佼佼者很少，凤毛麟角。笔者经常见到各种各样的培训专家，同时也了解了一下他们的经历过程。这一类人，一般都处在国内的精英阶层，举手投足间有着举足轻重的作用。他们看见一个分子结构，基本就知道大致怎么合成，原料成本大概多少，生产过程大概会出现什么问题，以及怎么解决等等。这一类人员他们有很多明显的共同特点，就是做的项目特别多，一般都在50个以上。他们做的反应类型也非常多。一般地，他们都身居高位，或者自己当老板，或者就是企业的技术类一把手。笔者认为，关于化学反应类型，其实是比较少的，也就是几个常见的官能团变来变去。

第二阶段，涉及的安全管理方面，三废环保方面，工程设备方面的知识量较多，也较密集。特别是设备方面，想要确保放大生产的100%成功。就要求科学家熟练掌握各类设备的所有性能以及和小试的所有区别。

下面举三个放大生产常见的例子：

一、打个比方，说说放热，这是一个常见的问题，会经常出现事故。小试500ml的时候，肉眼观察到反应釜有1-2℃的升温。当你放大到5000L的时候，反应釜就有可能飞到天上去了！因为正常情况下，大生产釜的单位受热面积只有小试1/15~1/50之间。某些产品，当然现在有更优秀的微通道反应，几乎没有放热方面的问题。

二、又比如小试500ml的时候你是用水浴50℃，油泵3mmHg减压蒸馏至干。这里会出现好多问题。在放大到5000L的时候，减压蒸干，因为真空泵排气量，和单位空间液体蒸发量的不够，放大生产可能需要12小时以上才能蒸干。小试500ml可能1h不到就蒸馏至干了。另外反应釜放大之后，残余釜中的溶剂量也会可能更加多。

很有可能出现以下问题：

1，残余的溶剂，影响下一步反应，导致原料反应不完，或者产生杂质，或者影响收率等等一系列问题。

2，蒸馏时间无限延长，导致产品分解或者产生杂质。

3，如果产品是固体，蒸馏至干后，搅拌搅不动，烧坏电机的现象是时常有发生的。

4，蒸馏到后期，反应釜温度计达不到液面以下，温度是虚假温度，导致产品变坏，甚至产生爆炸等危险事故。

5，工厂里面，通用的换热介质一般都是饱和蒸汽，饱和蒸汽的温度高达170℃，当蒸馏釜中蒸馏到固体析出的时候，因为受热的不均匀，导致产品变坏甚至产生事故的现象时有发生。

6，蒸馏结束后你可能会加入第二种溶剂，在放空的时候，如果高速流动的空气进入高温的反应釜中，产生剧烈的摩擦，并且源源不断释大量静电。从安全管理学的角度讲，这是物料的不安全状态，和人的不安全操作，以及管理上的缺陷，三者同时存在。在很大概率上会导致安全生产事故。

按照二八定律，达到第二阶段的科学家远远达不到不到4%，但是通过几十年的努力，和几十个产品的浸淫，以及科学家自己的不断努力，他是有可能达到的 。

三、比如离心甩料。小试的时候一般都是用布氏漏斗直接过滤，加溶剂用勺子搅搅，然后你就得到符合市场需求的产品。放大生产一般都用不锈钢离心机，漂洗的时候，没法像小试一样漂洗均匀，母液的残余往往会导致产品质量不均匀现象。质量一会合格，一会不合格等等。按照GMP的要求，这种现象是不允许出现的。

注：

照GMP要求: 根据指定的工艺条件和配套的生产设备，能够始终如一地生产出符合市场需求的产品。

再说说第三阶段，说句实在话，要做到世界第一，不容易，太难了。也是笔者目前努力的一个方向。物料平衡，三废，操作，合成路线，所有的物料，所有的条件，所有其他竞争对手可能想到的所有问题，你是否全部考察好了，你是不是都做到极致了？

一个产品是否需要做到世界第一，是否值得做到世界第一，他需要深入市场调研的支持。

笔者水平有限，请不吝赐教！据笔者所知，国内有很多优秀的企业，他们仅仅凭着一只优秀的产品，就可以在市场上立于不败之地，并且通过资本的滚动积累效应越来越优秀。

按照二八定律，达到第三阶段的科学家远远小于0.8%

总之，合成研发的三个阶段，是合成研发的三座高山，他不是固定的，每个阶段都有每个阶段的特点，每个阶段都有每个阶段的任务，每个阶段都有每个阶段的优秀者。每个阶段的优秀者都有他们自己各自的特点。

终其一生，很少有人能够达到第三阶段。

《论语·子罕》：“颜渊喟然叹曰：‘仰之弥高，钻之弥坚，瞻之在前，忽焉在后。夫子循循然善诱人。博我以文，约我以礼，欲罢不能。既竭吾才，如有所立卓尔。虽欲从之，末由也已。’”

文章来源：化学加